Nature 第一部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病课题关键因素成果年度说明了为我们呈现了在过去的 2018 年之前所赢得的关键因素成果，在这些文章之前，该课题的主要专家说明了了他们挑选的本年度 3-5 项关键因素成果，说明了了它们的病理冲击，以及对现阶段和未来深入研究的冲击。

该年度说明了在线发表于风湿课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击特异适度 IF：15.661）上，小编将带上您领略风湿病课题依托成果的精彩内容。

1-皮肤病的防治和病患

2018 年，皮肤病发作的病患赢得了重大成果，显现出现了一种重新由助产士核心人物的请降低消化系统痛风的管理法则，并有证据表明别嘌呤醇和意味著比非布司他不具备更好的心毛细血管安全适度。

关键因素成果：

以助产士为核心人物的护理可以缓解皮肤病患儿的治果，而且不具备成本效益 1

非布司他在皮肤病和心毛细血管传染病患儿之前应行事可用 2

IL-1β防病毒康纳单防可以防治皮肤病发作而不改变消化系统痛风高水平 3

皮肤病的管理建言

N

推荐观点

1

医疗执法人员均需缺少医疗特别信息，准备好患儿基础教育工作

医疗执法人员可用风湿病学会消化系统痛风建言展开达标病患，进而缺少有效的皮肤病管理

解决患儿对传染病的看法，并向他们缺少有关皮肤病的适度质、理由、关联、恶果和病患方案的信息

2

评量皮肤病的严重某种程度和并发症

皮肤病的严重某种程度可以通过皮肤病石质的长期存在或影像学上的崩坍来评量

对高血压、酱油尿病、慢适度心脏传染病、心毛细血管传染病、肥胖症等共病应展开筛查和尽量病患

3

来让消化系统痛风溶解度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

皮肤病石质皮肤病、崩坍适度皮肤病患儿 5 mg/dl

4

开始请降痛风病患

根据长期存在的并发症选择请降低痛风病患和接续病患的副作用

可用别嘌呤醇和作为二线病患

非布司他病患同时长期存在心毛细血管传染病的患儿均需要行事

确保患儿对意味著在开始请降低痛风病患后曾时有愈演愈烈的皮肤病发作有安全措施，有防治皮肤病发作的行动计划

5

数据分析消化系统痛风和校准痛风病患以达到目标

每月数据分析消化系统痛风，直到达到目标

时有的随访患儿意味著并能仍要病患

确保请降痛风病患更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-核糖体激素是 RA 潜在的靶向病患途径

长期以来核糖体激素一直是生功用学的依托，但在过去的十年之前，我们逐渐认清核糖体生功用光能学在通气自体核糖体功能方面的重要适度。2018 年的程序深入研究不太可能强调核糖体激素是类风湿哮喘的潜在病患靶点。

如何通过循环的系统来调控炎症的呢？示意图我们来看类风湿哮喘 (RA) 之前核糖体激素通气基质和自体核糖体的炎症现实生活，如下图标明。己酱油酪尿素酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪尿素酸 RA 关节成纤维核糖体所发滑膜核糖体的来袭适度。通过丙酸酪尿素酸 GPR91 能吸收的丙酸抑制表皮核糖体的毛细血管分解，通过低氧抑制特异适度 1α(HIF1α) 通气毛细血管表皮生长特异适度 (VEGF) 分解。单核巨噬核糖体之前灭活酱油原合成酶酪尿素酸 3β(GSK3β) 引致酱油酵解和氧化磷酸化降低，活适度氧分解降低，核糖体稳定状态降低，核糖体特别膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素成果：

成纤维核糖体所发滑膜核糖体超酱油酵解，隐含大量己酱油酪尿素酸 2 (hexokinase 2, HK2)，酪尿素酸其来袭特异性；阻断 HK2 是一种重新病患策略 1

通过丙酸酪尿素酸 GPR91 摄取的丙酸抑制表皮核糖体的毛细血管分解特异性，通过低氧抑制特异适度 1α酪尿素酸毛细血管表皮生长特异适度循环的系统，引致迁移、来袭和毛细血管萌发降低 2

在类风湿适度哮喘和冠状动脉传染病之前，酱油原合成酶酪尿素酸 3β途径酪尿素酸缺少内质网到核糖体海上运输钙，巨噬核糖体的激素活动降低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风程序之前微生功用组的发挥作用

的系统适度皮肤病（SLE）是多心脏自身自体传染病的体现，它是由消化道防御途径的过度活化和对最基本的生命组成部分的自体辨识导致。在 2018 年，肠胃自体和候选病原体的功能障碍兼并成为 SLE 中风程序之前最依托的关键因素成果。

关键因素成果：

在性疾病易感小鼠和的系统适度皮肤病 (SLE) 患儿亚一组之前，病原体从小肠移出到消化系统，意味著液压酪氨酸特别等位基因的隐含和自身突变的激发 1

对rRNA Ro60 的许多现代微生功用共栖同源功用展开自体关机，可使易感变异激愈演愈烈理自身自体和传染病特别的自身自体 2

与干燥综合征患儿相像，SLE 患儿肠胃菌一组动植功用受限；远比，这两组患儿的食道菌一组组成有很大差异性 3

示意图是意味著导致 SLE 中风的致病生功用程序示意图：在健康这一组人之前，肠胃屏障完好，由多种特有种组成的肠胃菌一组处于动态平衡状态。愈演愈烈明显的的系统适度皮肤病 (SLE) 意味著与肠胃菌一组动植功用受限和肠胃屏障受到冲击有关，从而引致许多多种不同的菌一组特别的自体功能障碍。微生功用移出到引流淋巴结和消化系统可引致硝基乙烷酪尿素酸 (AhR) 的系统的激活、I 型酪氨酸 (IFN) 特别等位基因的隐含降低以及自身突变的激发。中期肠胃定植形成 B 核糖体纳，并且并能微生功用一组特有种的平衡和对涉及自身自体中风机理的人类自身防原的微生功用直向同源功用的敏感适度。暴露于微生功用直系同源功用可以引发自身突变（例如核酱油核蛋白 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 防病毒来建模病患

Wnt 频谱抑制途径是目前主要用途骨质质疏松症的合成激素医学上的目标。2018 年的深入研究揭示了更多关于内源适度控制 Wnt 特别频谱抑制的信息，有数天然 Wnt 抑制程序和重新合成激素频谱通道，可以用来克服现阶段病患带上来的挑战。

关键因素成果：

内源适度 Wnt 防病毒在骨质之前的大幅提高，这意味著是防愈合蛋白医学上的合成激素发挥作用的平台期理由，也意味著是防 Dickkopf 特别蛋白 1 医学上的受限功效的理由 1-2

Wnt1 频谱通道意味著是一种重新脂蛋白酪尿素酸特别蛋白 5 (LRP5) 独立的合成激素途径 3

基本上认为褶尿素醇和-1-磷酸酯是偶联特异适度，现在意味著是防能吸收病患的靶点 4

针对经典 Wnt 频谱抑制的医学上带上来的挑战有很多：针对脂蛋白酪尿素酸特别蛋白 5 (LRP5) 酪尿素酸的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的防愈合剂病患的初始副作用虽然是合成激素的，短时间引发天然 Wnt 防病毒的大幅提高，并在后续完全一致副作用的病患之前被放大。随着时间的很短，这种大幅提高抑制了病患的合成激素发挥作用，引致「病患平台」。2018 年未确定了包含 Wnt 频谱转导和褶尿素醇和-1-磷酸酯频谱途径在内的合成（或半合成）频谱途径。这些途径是否受到天然 Wnt 防病毒大幅提高的限制尚不确切。收复 Wnt 防病毒大幅提高的其他法则是阻断多种防病毒或导入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择适度 JAK 防病毒开端的到来

Janus 酪尿素酸（JAK）防病毒（jakinibs）通过大量核糖体特异适度靶向下游频谱抑制，可有效病患自身自体适度传染病和风湿适度传染病。现在不太可能研发显现出重新 JAK 防病毒，可以选择适度抑制变异 JAK 核糖体途径，拥有更窄核糖体特异适度谱，但这些防病毒与现有药品相比如何？

关键因素成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择适度防病毒，在银屑病哮喘的病患之前很大，且从未巧合的安全适度问题 1

衍生功用类防炎药强制执行的强直适度脊柱炎患儿采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期化疗证明选择适度 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效适度 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇