基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠亦同十二指肠素（Incretin）是一类在食物营养气态诱因下，由大肠内黏液蛋白质人工合成黏液的荷尔蒙，可通过亦同使β蛋白质的本品黏液、可抑制α蛋白质不须要的十二指肠升糖素黏液、延缓胃排空及可抑制食欲等多个途径参与机体较过敏反应稳态适度。

在过去的十年里，基于肠亦同十二指肠素的疗程本品物，除此以外十二指肠高较过敏反应素样酶 1（GLP-1）复合体GABA和二酶基酶酶（DPP-4）抗病毒，缓解了对 2 M-胃癌的整体管理。基本的疗程考虑除此以外长效 GLP-1 复合体GABA、GLP-1 衍生物和基本本品以；也百分比第一组的复合药品以及皮下替换成的可长期输注 GLP-1 复合体GABA的微M-渗透泵。

下一代，用药或排泄 GLP-1 衍生物有确实视作现实。此外，用药亦同 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白酪氨酸复合体、核法尼醇 X 复合体（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸触发复合体（TGR5）基本仍在研究成果过渡阶段。

GLP-1 与其它肾脏荷尔蒙如 YY 酶、十二指肠高较过敏反应素、胃泌素、依赖性亦同本品（GIP）、肠亦同十二指肠酶酶、十二指肠泌素，血管活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发酶（PACAP）的混合确实减低 GLP-1 降较高较过敏反应和身高的物理现象。基于肠亦同十二指肠素疗程在其它层面的应主要用途也受到愈来愈多的注意，如 1 M-胃癌、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢syndrome、非酒精性糖类性肝病（NAFLD）和非酒精性糖类哮喘（NASH）、甚至神经退行性出血等各个方面。

因此，在下一代几年基于肠亦同十二指肠素的疗程确实并不涵盖 2 M-胃癌。这篇文章是 Diabetologia 周刊「下一代 50 年」活动评论系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同十二指肠素疗程的「此前世和今生」

基于肠亦同十二指肠素疗程的工业发展是降糖原先本品物基本研究成果非常事与愿违且具代表性的例子。在人体内研究成果中都辨认出，用药和用药后本品黏液的减低量各有不同，随后辨认出这一可能会的状况是肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究成果者人工合成和氢化了这些酶荷尔蒙并通过用药至 2 M-胃癌症状，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抗病毒被确普遍认为提高可抑制 GLP-1 的须要途径。

直到现在，有各有不同M-式的 DPP-4 抗病毒可以可用，尽管其构件和本品代动力学相当以往关联性，但这些氟酸盐的本品效学特性和医学都是相同。各种 GLP-1 衍生物已采用各有不同的延展模式（如互换、糖类酸侧链、共价酪氨酸大分子以及氢化基于微球的缓效药品）。

；也，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要依靠餐后较过敏反应）和长效（24 小时不具活性、主要依靠和水较过敏反应及减小餐后较过敏反应波动）两种药品。各有不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抗病毒的特性使得基于肠亦同本品的疗程非常为人性化。

基于肠亦同十二指肠素疗程的机遇：基本并不须要想到的

GLP-1 复合体GABA层面近期的工业发展主要集中都在长效药品（即每周或非常以致于药剂一次）和非常加便捷的给本品系统及药剂笔设备。基本，各种一周一次 GLP-1 复合体GABA不大可能被引进或西北面医学实验过渡阶段。鉴于其疗程玻璃窗狭小，界定为降糖优点和肾脏道副主导作用彼此之间的平衡，相对来说基本的氟酸盐，下一代的长效 GLP-1 复合体GABA大幅度提高治果而副主导作用减小确实不太确实。

其它除此以外皮下替换成的微M-渗透泵，并不须要连续 6 个年底或非常以致于释放艾塞那酶。另外，有些发达国家有 GLP-1 衍生物和基本本品以；也百分比复合的第一组剂。这种复合药品与个别氟酸盐相对来说竞争者在于整体上能非常好地依靠糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 复合体GABA单本品疗程烦躁副主导作用出有现所部非常较高。

与开发长效氟酸盐/药品的工业趋势相对应，实质性深入探讨其疗程潜质甚至短效 GLP-1 衍生物对于依靠餐后较过敏反应也将视作热点。下一代氟酸盐的锝较短效药品非常短仅 1 ~2 h，这些氟酸盐确实作为长效 GLP-1 复合体GABA或衍生物对基本本品疗程的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是烦躁和腹痛的出有现所部非常高。基本，一周一次的用药 DPP-4 抗病毒也准备研究成果中都。

基于肠亦同十二指肠素疗程的机遇：基本还从未想到的

给本品的原先途径

用药 GLP-1 并不须要实质上使较过敏反应恢复正常，且 GLP-1 衍生物具较佳的降较过敏反应物理现象，但皮射仍不能使许多症状较过敏反应恢复正常。经过DPP-4 抗病毒疗程，HbA1c

其它给本品方式除此以外：排泄药品，但肺中都 GLP-1 的局部转酸盐理现象确实限制这种方式；口腔或小肠给本品，过去不大可能相当以往深入探讨，但不太确实在医学实践中都应主要用途；GLP-1 直接进入人体内循环系统（如小肠或用药）的给本品途径在下一代确实须要实质性深入探讨。

增强可抑制 GLP-1 黏液是下一代值得深入探讨的策略性。基本针对大肠 L 蛋白质 G 蛋白酪氨酸复合体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性意味著并不须要依靠较过敏反应，但依靠较过敏反应须要的氟酸盐安全性差。其它考虑除此以外营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，节食切除术后可抑制 GLP-1 pH减低了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱因可抑制 GLP-1 黏液的理论依据，但是基本还从未辨认出理想的诱因 L 蛋白质黏液 GLP-1 的方式。

可以现实，在下一代 50 年，基因疗程确实大幅提高一个广泛应用的医学应主要用途程度。通过基因疗程技术，十二指肠高较过敏反应素原通过基因疗程技术（如依靠腺病毒）转移到其它M-式的蛋白质确实会导致可抑制 GLP-1 黏液渐增。

GIP 复合体GABA和诱导剂

由于其并不须要增强餐后诱因本品黏液的生理主导作用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖本品物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-胃癌症状中都亦同本品黏液主导作用并不微小，甚至有报导 GIP 并不须要减低十二指肠高较过敏反应素程度。在高较过敏反应动物模M-中都，化学修饰的 GIP 衍生物具一定的降较过敏反应物理现象，但并没在 2 M-胃癌症状中都进行次测试。

同时，在啮齿类动物模M-中都，GIP 诱导剂并不须要缓解十二指肠岛知性阻止高血压工业发展，但都只地，这类酸盐也不大可能在胃癌或高血压症状中都进行次测试。鉴于 GIP 在亦同使本品黏液和糖类沉积各个方面存有部份忽略的物理现象，我们不能肯定 GIP 复合体GABA或诱导剂能发挥疗程主导作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类荷尔蒙也有降糖主导作用。在动物模M-中都，触发十二指肠高较过敏反应素复合体并不须要缓解高血压和本品抵挡。虽然 GIP 和十二指肠高较过敏反应素在 2 M-胃癌和高血压症状中都的医学疗程中都确实并没乏善可陈出有足够的证据，但在刚刚的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 常为确实视作一种原先的疗程策略性。通过产生复合酶，各种复合体可以复合体触发或阻断。如胃泌酸适度素不仅能触发 GLP-1 也能触发十二指肠高较过敏反应素复合体。复合酶的人工合成使本品物对各有不同复合体的选择性最优化。

三重GABA可作主要用途 GLP-1、GIP 和十二指肠高较过敏反应素复合体。意味著来说，联合酶的主导作用应该不错，然而，由于个体荷尔蒙主导作用的复杂性以及每种酶副主导作用的叠加，优化复合酶构件使身高和较过敏反应依靠大幅提高最佳优点仍具一定的挑战。另外的一个挑战是医学此前研究成果向医学研究成果的并存，由于存有哺乳动物的关联性，在人体内中都须要优化与各有不同复合体选择性彼此之间的平衡以大幅提高最佳优点。

来自大肠的其它本品物疗程靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确普遍认为重要的具肠亦同十二指肠素主导作用的荷尔蒙，其它大肠来源的气态也参与了糖和能量稳态适度，从而视作下一代的疗程靶点。如来源于 L 蛋白质的荷尔蒙酶 YY（PYY）具较佳的可抑制食欲的物理现象，确实为疗程高血压和 2 M-胃癌除此以外另外的途径。忽略，由胃ε蛋白质黏液的GABA，并不须要亦同使饥饿。

因此，诱导GABA的主导作用确实视作降较高身高的须要策略性。其他肾脏荷尔蒙，如胃泌素、十二指肠泌素、小肠收缩素、血管活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶触发酶在生理pH下可以诱因本品黏液。因此，意味著这些荷尔蒙可以主要用途 2 M-胃癌的疗程。

近期有研究成果表明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH减低和较过敏反应缓解有关，确实是通过介导大肠内黏液 L 蛋白质的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些复合体也确实视作通过减低 GLP-1 的黏液大幅提高疗程目的的潜在靶点。终于，愈来愈多的证据表明大肠菌种的忽略并不须要影响十二指肠岛知性和代谢。因此，适度大肠细菌的组成也确实视作下一代 2 M-胃癌的疗程策略性。

从节食切除术疗程经验中都辨认出的本品物疗程策略性

有大量 2 M-胃癌症状通过外科切除术使胃癌缓解，因此，有医生提议有外科切除术可以作为 2 M-胃癌症状甚至一些病态高血压症状的有利于的疗程策略性。但考虑到介入疗程围住切除术期的死亡所部效用、游离不良及其它并发症，我们并不普遍认为在下一代 50 年节食切除术将继续工业发展视作一种广泛应用应主要用途疗程大方式。然而，基本的节食切除术并不须要指导直至的研究成果，即激活术后体内的的荷尔蒙巨大变化可能会的本品物疗程策略性。

到基本为止，研究成果重点在于肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1。深入探讨节食切除术后胃癌缓解的选择性确实有助于确定其它潜在的温和疗程策略性的因素。这些选择性除此以外肾脏荷尔蒙黏液的忽略、肾脏道游离和胆汁酸黏液以及大肠菌种的巨大变化。此外，大肠黏液的蛋白酶，如成纤维蛋白质生长因子 19 和 21，确实介导节食切除术后较过敏反应的缓解。可用本品理学方式寻觅切除术导致其它因子的巨大变化确实会实质性帮助缓解较过敏反应和身高。

基于肠亦同十二指肠素疗程的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合体GABA）的长期安全性，发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、小肠炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在效用不大可能有华盛顿邮报。然而，在这各个方面数据终于仍标示出出有良好的效用利息比。

基于肠亦同十二指肠素疗程的下一代用药

基本，基于肠亦同十二指肠素的疗程主要涵盖 2 M-胃癌，但各种研究成果不大可能标示出出有这些本品物在其它用药各个方面有非常为广阔的机遇。基于肠亦同十二指肠素疗程下一代的一个确切用药为糖耐量损毁（IGT）或和水较过敏反应损毁（IFG）。不大可能有华盛顿邮报对于高血压和糖代谢损毁的许多人，GLP-1 复合体GABA并不须要传染病胃癌的发生，疗程小时据估计过后 1 或 2 年。

同时，也有在在实验提示 DPP-4 抗病毒对糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没公普遍认为毫无疑问的疟疾，因而也没常规的本品物疗程指征，这也是这类许多人本品物疗程的主要冲击。鉴于胃癌和 IFG/IGT 的界定相当以往有意识，这种较显然的分类方式在下一代须要自省。

孕期胃癌高血压的男士、多囊卵巢syndrome男士、其它 2 M-胃癌的高危许多人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠亦同十二指肠素疗程中都获益。

基本，高血压的发生和流行不大可能大幅提高了传染病的以往。GLP-1 复合体GABA近期在部份发达国家被批准主要用途疗程高血压，直至也有非常多这各个方面的应主要用途。GLP-1 复合体GABA基本的剂量和剂M-能否降较高身高将解析其为高血压的理应疗程方式。这种疗程的潜在益处（长期身高降较高、阻止胃癌和胃癌并发症除此以外全身性事件）需在大M-医学实验中都实质性解析。但疟疾早期的许多人乏善可陈出有的益处确实并不在中晚期民间组织烧伤不大可能工业发展到与此相反时出有现。

近期的一些研究成果表明，可以作为 1 M-胃癌症状本品疗程的主要用途疗程缓解症状较过敏反应依靠。这种联合疗程在下一代 50 年否并不须要继续可用还将取决在其它各个方面否相当以往改进，如免疫疗程或级联本品给本品系统。

基于肠亦同十二指肠素疗程的各种全身性结尾的研究成果基本准备进行。如果这些研究成果结果标示出有全身性各个方面的获益，即使较过敏反应没微小关联性，基于肠亦同十二指肠素的本品物确实在胃癌疗程中都应主要用途广泛应用。然而，到基本为止已完成的全身性结尾实验从未标示出出有 DPP-4 抗病毒有微小的心脏保护主导作用，部份状况确实是研究成果设计、病人考虑和实验过后小时的局限性。长期疗程或 GLP-1 衍生物否也乏善可陈如此那时候还尚不明确。

终于，神经退行性出血下一代确实视作基于肠亦同十二指肠素疗程的一个用药。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他神经退行性疟疾的动物模M-中都民间组织学和选择性赢取缓解。近期，也有华盛顿邮报早先病症状的记忆和运动障碍也相当以往缓解，从而提示基于肠亦同十二指肠素疗法在这一层面的疗程潜质。

如何相当以往提高肠亦同十二指肠素层面无论如何的研究成果？

自 GLP-1 首次确普遍认为本品亦同泌剂已过去 30 年。许多生理学的引介和疗程方式来自于一些基本研究成果。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生物学物理现象中都许多原先问题将在下一代赢取论题。下一代 50 年，我们希望想到非常多基于 GLP-1 及特别酶特性的疗程方式，随着用药的区域扩大而不再仅限于降糖疗程，根据症状的须要考虑最佳的疗程方式。过去不大可能出有现了许多令人惊叹的结果，下一代一些令人吃惊的辨认出确实非常加亦同使该层面的实质性工业发展。

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出版人： 杨茜